什(shen)麽是(shi)工藝過程
工藝過程的(de)概念：在生產(chan)過程中凡直(zhi)接(jie)關(guan)係到化學合成反(fan)應或生(sheng)物合成途(tu)徑的次(ci)序，條(tiao)件（包括(kuo)配料(liao)比，溫(wen)度(du)，反應(ying)時(shi)間，攪拌方(fang)式，後處理方法和精製條(tiao)件等）通稱為工藝條(tiao)件。
製藥(yao)通行(xing)慣(guan)例是：
1、小試階段(duan)——開(kai)發和優化方法
2、中試階(jie)段——驗證和使用(yong)方法
3、工藝驗證(zheng)/商(shang)業化生產階段——使用方法，並根(gen)據(ju)變更(geng)情況以決(jue)定是否驗(yan)證
4、批(pi)量的討(tao)論備(bei)注(zhu)：中試批量應該不(bu)小於大生產批量的十(shi)分(fen)之(zhi)一（√）大生產批量不得大於(yu)中試批量(liang)的十倍（×）
小量試製階段
對實驗室(shi)原(yuan)有的合(he)成(cheng)路(lu)線(xian)和方法進行全麵的、係(xi)統(tong)的改(gai)革(ge)。在改革的基礎上通過實驗室批量合成，積累數據，提出(chu)一條基(ji)本適(shi)合於中試生產的合成工藝路線。小試階段的研(yan)究重點應緊緊(jin)繞(rao)影(ying)響工業(ye)生產的關鍵(jian)性(xing)問題。如縮短(duan)合成路線，提高(gao)產率，簡(jian)化操作，降低(di)成本和安(an)全(quan)生產等。
小試階段的主要任務：
1.工藝：反應參數(shu)，工藝過程後(hou)處理方式(shi)
2.物(wu)料: 物(wu)料屬性, 物(wu)料控製
3.結構(gou)確證
小量試製階段的任務(wu)：
1、研究確(que)定一條最(zui)佳(jia)的合成工藝路線：
一條比(bi)較成熟(shu)的合成工藝路線應該是：合成步(bu)驟(zhou)短，總產率(lv)高，設(she)備技(ji)術(shu)條件和工藝流程簡單(dan)，原材(cai)料來(lai)源(yuan)充(chong)裕而且(qie)便宜(yi)。
2. 用工業級原料代替(ti)化學試劑(ji)：
實驗室小量合成時，常用試劑規格(ge)的原料和溶劑，不僅價(jia)格昂(ang)貴(gui)，也(ye)不可能有(you)大(da)量供(gong)應。大規模生產應盡(jin)量采用化工原料和工業級溶劑。小試階段應探(tan)明，用工業級(ji)原料和溶劑對反應有無幹(gan)擾(rao)，對(dui)產品的產率和質量有無(wu)影響。通(tong)過小試研究找(zhao)出適合於用工業級原料生產的最佳反應條件和處(chu)理方法，達(da)到價廉(lian)、優質和高產。
3. 原料和溶劑的回收套用：
合成反應一般要用大量溶(rong)劑，多數情(qing)況下反應前(qian)後溶劑沒有明顯變(bian)化(hua)，可直接回(hui)收(shou)套(tao)用。有時溶劑中可能(neng)含有反應副(fu)產物，反應不完全的剩(sheng)餘原料，揮(hui)發性雜質，或(huo)溶劑的濃度改變，應通過小試研究找出回收處理的辦法，並(bing)以(yi)數據說明(ming)，用回收的原料和溶劑不影響產品的質量。原料和溶劑的回收套用，不僅(jin)能降低成本，而且有利於三廢(fei)處理和環(huan)境衛生。
4. 安全生產和環境衛(wei)生：
安全對工業生產至(zhi)關重要(yao)，應通過小試研究(jiu)盡量去(qu)掉有毒物質(zhi)和有害氣體(ti)參(can)加(jia)的合成反應；避(bi)免采用易(yi)燃(ran)、易爆(bao)的危(wei)險操(cao)作，實(shi)屬必要，一時又(you)不能解(jie)決，應找出相(xiang)應的防護(hu)措施(shi)。盡量不用毒性大的有機溶劑，尋找性質相似而(er)毒(du)性小的溶劑代替。藥物生產的特點之一是原材料品種多，用量大，化學(xue)反應複(fu)雜(za)，常產生大量的廢氣(qi)、廢渣(zha)和廢物，處理不好，將(jiang)嚴(yan)重(zhong)影響環境(jing)保護，造(zao)成公(gong)害。三廢問題在選擇工藝路線時就要考慮，並提出處理的建(jian)議。
中試與(yu)小試區別
小試與中試的區分不僅僅在於投料量的多少、以及所用設備的大小之上，兩者(zhe)是要完成不同時段的不同任務。小試主要從事探索、開發性的工作，化學小試解決了(le)所定課題的反應、分離過程和所涉及物料的分析認定，拿出合格試樣，且收率等經濟技術指標達到預期要求，就可告一段落，轉入中試階段。中試過程要解決的問題是：如何釆(bian)用工業手段、裝備，完成小試的全流程，並基本達到小試的各項(xiang)經濟技術指標，當然規模也擴大了。
為(wei)什麽(mo)要中試
1. 規模不同(tong)
2. 原料來源不同
3. 攪拌(ban)方式不同
4. 熱(re)量的傳遞(di)方式不同
5. 反應器的材質不同
中試放大的目(mu)的
中試是從小試實驗到工業化生產必經(jing)的過渡(du)環節；在生產設備上(shang)基本完成由(you)小試向(xiang)生產操作過程地(di)過渡，確保按操作規(gui)程能始終(zhong)生產出預(yu)定(ding)質量標(biao)準的產品；是利(li)用在小型的生產設備進行生產的過程，其設備的設計要求(qiu)，選(xuan)擇及工作(zuo)原理與大生產基本一致；在小(xiao)試成熟後，進行中試，研究工業化可(ke)行工藝，設備選型，為工業化設計提供依(yi)據。所以，中試放(fang)大的目的是驗證，複審(shen)和完善實驗室工藝所研究確定的合成工藝路線，是否(fou)成熟、合理，主(zhu)要經濟技術指(zhi)標是否接近(jin)生產要求；研究選定的工業化生產設備結構，材質，安裝和車間布置(zhi)等，為正式生產提(ti)供數據和最佳物料量和物料消(xiao)耗(hao)。
中試放大的重要性
中試就(jiu)是小型(xing)生產模(mo)擬(ni)試驗。中試試是根據小試實驗研究工業化可行的方案，它(ta)進一步研究在一定規模的裝(zhuang)置中各步化學反應條件的變化規律，並解決實驗室中所不能解決或發(fa)現(xian)的問題，為工業化生產提供設計(ji)依據。雖然(ran)化學反應的本質不會因(yin)實驗生產的不同二改變，但各(ge)步化學反應的最佳反應工藝條件，則可能隨(sui)實驗規模和設備等外部條件的不同而改變。一般來說，中試放大是快(kuai)速(su)，高水平到工業化生產的重要過渡階段，其(qi)水平(ping)代(dai)表工業化的水平。
中試放大是藥品研發到生產的必由之路，也是降低產業化風(feng)險的有效措施。
中試放大階段的任務
1、考核實驗室提供的工藝路線在工藝設備、條件、原材料等方麵(mian)在中試放大時是否有特殊的要求，是否適合工業化生產。
2、驗證小試工藝是否成熟合理，主要經濟指標是否接近生產要求。
3、進一步考(kao)核(he)和完(wan)善(shan)工藝條件，對每一步反應和單元操作均應取得(de)基本穩定的數據；進行物料衡(heng)算。
4、設備材質和型號的選擇。
5、確定各步反應對傳熱和傳(chuan)質的要求。放熱反應中的加料方式，加料速度對反應的影響。
6、攪(jiao)拌器型式和攪拌速度的考察。
7、加熱/冷卻載(zai)體的類型及要求(蒸汽(qi)、熱水、冷鹽(yan)水)
8、提出“三廢”的處理方案(an)；
9、原材料，中間體的物理性質和化工常數的測(ce)定。
10、根據中試研究資料製訂或修(xiu)訂(ding)中間(jian)體和成品的質量標準、分析(xi)方法；
11、確定所(suo)用起(qi)始(shi)原料、試劑或有機溶媒的規格或標準(zhun)；一般(ban)來說(shuo)，中試所采(cai)用的原料、試劑的規格應與工業化生產時一致(zhi)。
12. 消耗定額(e)，原材料成本，操作工時與生產周(zhou)期(qi)等(deng)的確定。
13. 提出整(zheng)個(ge)合成路線的工藝流程，各個單元(yuan)操作的工藝規程。
中試放大的任(ren)務
小試工藝成熟後，必(bi)須(xu)完成工藝報告。中試不單是小試的簡單的放大，中試攪拌、傳熱、濃(nong)縮(suo)、過濾、幹燥(zao)的過程均與小試不同，小試時盡量摸擬中試的條件去做(zuo)，另外(wai)，切記(ji)每一步須做破(po)壞性試驗。弄(nong)清(qing)中試的設備，物料的物化特(te)性。安全第(di)一。中試前小試跟(gen)蹤(zong)、過程跟蹤，有時候放大過程中會(hui)出現莫名(ming)其妙的問(wen)題(ti)，你(ni)怎(zen)麽都憑(ping)空想(xiang)象不出來的，所以要仔(zai)細(xi)認真的跟蹤過程中的每個細節，尤(you)其是異(yi)常情況不要放過，否則(ze)非(fei)常麻(ma)煩(fan)。
修訂並確定在中試設備條件下各步反應最佳工藝參數的適用範(fan)圍(wei)，必要時修正(zheng)或調(diao)整相關的工藝過程，嚴密(mi)觀(guan)察(cha)在中試情況(kuang)下(xia)(局部(bu)過熱、反應介(jie)質的不均勻性)各操作單元中副反應及有關物質的變化情況。
中試放大的方法
1. 經驗放大：主要是憑借(jie)經驗通過逐級放大(小試裝置－中間裝置－中型裝置－大型裝置)
來摸(mo)索反應器的特征(zheng)。它也是目前藥物合成中采用的主要方法。
2. 相似放大：主要是應用相似(shi)原理進(jin)行放大。此(ci)法有一定局(ju)限(xian)性，隻(zhi)適用於物理過程放
大。而不適用於化學過程的放大。
3. 數學模擬放大：是應用計算機(ji)技術的放大，它是今(jin)後發展(zhan)的方向。
進行中試要具備的條件
1. 小試收率穩定，產品質量可靠。
各步反應的工藝過程及工藝參數已(yi)確定（如加料方式、反應時間、反應溫度、壓(ya)力、終點(dian)控製，提取(qu)、分離(li)、結(jie)晶、過濾、幹燥等）。
2. 對成品的精製、結晶、分離、幹燥的方法及要求已確定（晶(jing)型、溶殘(can)）；小試的3~5批穩(wen)定性試驗說明該小試工藝可行、穩定；
3. 必要的材質腐蝕(shi)性試驗已經完成；
4. 已建立原料、中間體和產品的質量控製方法/質量標準。
5. 進行了物料衡算(suan)。三廢問題已有初(chu)步的處理方法。已提出原材料的規格和單耗數量。
6. 已提出安全生產的要求。
中試要實現的目標
1. 通過中試製訂產品的生產工藝規程（草(cao)案）（含(han)每個單元反應與單元操作的崗(gang)位(wei)操作法及(ji)過程控製細則、產品的流程圖(tu)、物料衡算及產品的原材料單耗）。
2. 證明各個化學單元反應的工藝條件及操作過程，在使(shi)用規定原輔料的條件下在模型的生產設備上能生產出預定質量標準要求的產品，且具(ju)有良(liang)好(hao)的重現性和可靠性；
3. 產品的原材料單耗等技術經濟(ji)指標能為市場(chang)所接受
4. 三廢處理的方案及措(cuo)施能為環保(bao)部門(men)所接受(shou)；
5. 安全、防(fang)火(huo)、防爆等措施能為公安、消防部門所接受；
6. 提供的勞動安全防護措施能為衛生職(zhi)業病防治(zhi)部門所接受
設備的選擇與工藝管(guan)理的改造
1. 根據小試的結果(guo)，在多(duo)功能、中試車(che)間，對設備進行選擇，首先(xian)應考慮(lv)設備容(rong)量是否適宜，設備材質、管路材質與工藝介質的適應性，是否耐腐(fu)蝕，加熱、冷卻(que)和攪拌速度是否符(fu)合要求。
2. 物料輸送(song)的方法（投料、出料、各步之間的流轉），如何防止跑(pao)料、凝(ning)固和堵(du)塞(sai)等。
3. 離心、抽濾(lv)、壓濾、提取、過柱(zhu)、蒸(zheng)餾(liu)、精餾等分離條件是否滿(man)足。
4. 根據以上情況和其他(ta)工藝要求，對設備，管路進行適應性改造。
5. 反應有無氣體生成？會否衝料？如(ru)有必要，應加氣液分離器，安裝回流(liu)管。
6. 真(zhen)空度的要求？尾(wei)氣及有毒氣體的吸(xi)收？
攪拌器形(xing)式和攪拌速度的考察
在實驗室中由於物料體積(ji)較小，攪拌效(xiao)率好，傳熱、傳質的問題表(biao)現不明顯，但(dan)是在中試放大時，由於攪拌效率的影響，傳熱，傳質的問題就突出地暴(bao)露出來。因此，中試放大時必須根據物料性質和反應特點注意研究攪拌器(qi)的型式，考察攪拌速度對反應規律的影響，特別是在固－液非均相反應時，要選擇合乎(hu)反應要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。
攪拌器
按反應的均相、非均(jun)相等反應物料的性質和反應特點及小試工藝考察中對反應液(ye)混(hun)合要求的認(ren)知，初步選擇(ze)攪拌的類型和轉(zhuan)速，並通過中試考察攪拌對反應影響(xiang)的規律(lv)確定攪拌的類型及轉速（推進式、渦(wo)輪(lun)式、槳式、錨式、框式、螺式）
反應條件的進一步研究
試驗室階段獲(huo)得的最佳反應條件不一定完全符合中試放大的要求，為此，應就其中主要的影響因素，如加料速度，攪拌效果，反應器的傳熱麵積與傳熱係數以及製冷(leng)劑等因素(su)，進行深入(ru)研究，以便(bian)掌握(wo)其在中間裝置中的變化規律。得到(dao)更適用的反應條件。
製冷要求
對熱敏(min)反應或對升溫、降溫時間要求苛(ke)刻的反應按(an)中試實際情況，如反應釜釜(fu)體傳熱麵積不能滿足工藝要求時，則需用反應釜內置排(pai)管或蛇(she)管或外接冷卻設備的方式來調整傳熱麵，使其盡可能滿足相關工藝的要求。
帶(dai)外循(xun)環冷卻裝置的反應釜
工藝流程和操作方法的確定
要考慮使反應和後處理操作方法適用工業生產的要求。特別(bie)注意縮短工序、簡化操作、注重安全、提高勞(lao)動生產率。從(cong)而最終確定生產工藝流程和操作方法。
精製、結晶、分離、幹燥等單元操作設備的選擇和確定
設備選擇和確定的原則是該設備能滿足實施工藝要求，得到的中間體/產品能符合相應的質量標準。這一部分設備的選型將在收率、晶型、有機溶媒(mei)殘留等方麵對質量產生較(jiao)多的影響。按FDA相關指導(dao)原則的要求下述的任何變動(dong)都要向FDA備案原料藥製備過程中自(zi)最後一個中間體以後製造過程的任何變化可能對原料中的雜質或其物理、化學或生理學性質有影響的任何變化。
 晶 型 
凡在質量標準中對晶型有要求的產品，對中試時產品精製結晶工序的攪拌型號(hao)、溫控方式、結晶速率，乃至結晶釜的底(di)部的幾(ji)何(he)形狀等都應進行研究與驗證，以確保中試產品的晶型與質量標準相一致。確保小試樣品—臨(lin)床樣(yang)品/中試樣品在晶型上的一致性。
結晶水和溶劑化物
凡(fan)含結晶水(shui)或結晶溶媒的化學原料藥，對中試時產品的幹燥方式及與幹燥相關的工藝參數進行研究與驗證，以確保中試產品所含的結晶水/結晶溶媒與質量標準相一致。確保小試樣品—臨床(chuang)樣品/中試樣品所含結晶水或結晶溶媒的一致性。
該類(lei)原料藥在小試驗時應對幹燥時所采用的工藝參數進行考察，並提出所含的結晶水或結晶溶媒會發生變化的相關工藝參數。
殘留溶媒
中試過程中由於中間體/產品的產量比小試有幾十到上百倍的增加，因此對幹燥條件（包(bao)括幹燥溫度、時間、幹燥設備內(nei)部的溫度均勻性）進行考察是必要的。
幹燥溫度與時間都(dou)可以對有關物質（熱敏物質）和溶媒殘留產生影響。
中試的工藝驗證：3～5批穩定性數據
在中試已確定的設備、工藝過程及工藝參數下進行3～5批中試的穩定性試驗，進一步驗證該(gai)工藝在所選定設備條件下的可靠性和重現性。最終確定各步反應的工藝控製參數。證明該工藝在上述(shu)條件下可始終如一地生產出合乎質量標準和質量特性的產品。

進行物理衡算
當各步反應條件和操作方法確定後，就應該就收率，副產物、三廢等方麵進行物料衡算。對3～5批穩定性試驗的數據，每批按每個單元反應或每(mei)個設備體係進行物料衡算，對物料衡算中出現的不平衡去向作出合理的說明反應產品和其他產物的重量總和等於反應前各個物料投量量的總和是物料衡算必須達到的精確程度。以便為解決薄弱環節。挖潛節(jie)能，提高效率，回收副產物並綜合利用以及防治三廢提供數據。對無分析方法的化學成分要進行分析方法的研究。物料衡算結果的正確與否將直接關係到整個工藝設計的可靠(kao)程度。
甲(jia)苯(ben)磺化過程的物料平衡表
物料衡算：原材料消耗定額-產品的原料單耗及成本
對各步中間體/產品進行技術經濟指標的計算和分析，按每步反應的收率及物料衡算表計算出每步反應的原材料消耗定額 產品的原材料消耗定額（公斤/公斤）（理論(lun)量公斤/公斤）。按原材料消耗定額對中間體/產品工藝水平的高低、耗材的合理性及存在問題進行評估。
每公斤產品的原料單耗及成本核算
消耗等額，原材料成本，操作工時與生產周期等的確定
在中試研究總(zong)結報(bao)告(gao)的基礎(chu)上，可以進行基建設計，製訂型號設備的選購計劃。進行非定型設備的設計製造，按照(zhao)施工圖進行生產車間的廠(chang)房建築和設備安裝。
在全部生產設備和輔(fu)助(zhu)設備安裝完畢。如試產合格和短期試產穩定即(ji)可製訂工藝規程、操作規程、清潔(jie)規程、工藝驗證方案、清潔驗證方案、批生產記錄(lu)等文件交付(fu)生產。
質量可控性的回顧
對中試在各個階段出現的中間體/產品的有關物質、含量、晶型、溶殘等質量波動的情況進行分析和總結，列出每個單元反應或單元操作中影響質量狀況的關鍵工藝參數。
設定各單元反應/單元操作的質量控製點，並按中試的實際情況調整中間體/產品的質量控製方法/質量標準（草案）。
投(tou)料前的準備：
1. 對設備（反應釜、真空(kong)設備、離心(xin)機等），尤其是新(xin)安裝和技改過的設備或久置不用的設備要進行試壓、試漏(lou)工作，要結合清洗工作進行聯(lian)動試車，以確保投料後不用再(zai)動火，在無泄漏的前況下，進行設備管道保養。
2. 做好設備的清洗(xi)和清場工作，確保不讓雜物帶入反應體係，防止(zhi)產生交叉汙染(ran)和確保有序(xu)的工作。
3. 根據工藝要求和試驗的需要核定投料係數，計算投料量做到原材料配(pei)套領用，質量合格，標誌清楚(chu)，分類定置安放。
4. 計劃(hua)和準備好中間體的盛(sheng)放器具和堆放場所。
5. 生產條件的檢(jian)查(cha)：蒸汽、油浴、冷卻水和鹽水是否通暢（可用手(shou)試一下閥門開啟(qi)後的前後溫差(cha)），閥(fa)門開關是否符合要求。
6. 物料是否均相，攪拌是否足以使他們混合均勻(yun)，固(gu)體是否沉(chen)積在底閥凹處，尤其固體催化劑或難溶原料的沉積，如何采取避免沉積的措施。
各種(zhong)儀表是否正常(chang)？估計整個過程（物料淺滿發生變化和投料偏(pian)少(shao)時）溫度計是否能插(cha)到物料裏(li)。
7. 寫好操作規程和安全規程。